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信达布局的潜力靶点 这些企业也在做

日期:2021-04-07 00:16  来源:  作者:宜昌九龙男科医院 

3 月 29 日,信达生物公布 2020 年业绩,去年四款商业化产品实现总收入 38.4 亿元。其中达伯舒 实现22.9 亿元的产品收入,较 2019 年增长 125.4%。研发投入人民币 18.5 亿元,同比增长 43.0%。 拳头产品达伯舒 充分发挥医保优势,在商业化的第二年就实现人民币 22.9 亿元的收入,收入增长超过一倍;公司产能从 5000L 扩展至 24000L,保证了产品无间断安全供给。此外,新的生产工厂(M2 基地)也在建设中,计划配备十二套 3,000 升的不锈钢生物反应器,于竣工后,公司总产能将扩增至 60,000 升。 国产 PD-1 爆发 去年销售额近 90 亿元 至此,国产 PD-1 的销售额几乎公布完毕,4 个国产 PD-1 去年累计销售额近 90 亿。 目前,国产 PD-1 的竞争格局基本已定,后续策略大体都是朝着积极拓展新适应症、与靶向药联用、国外授权开发、依附销售实力强大的合作伙伴来做大做强自家产品。 在联合用药方面,信迪利单抗与贝伐珠单抗联用一线治疗晚期肝癌适应症已报产,这是全球首个达到主要研究终点的 PD-1 抑制剂联合治疗用于晚期肝癌一线治疗的 III 期研究。信迪利单抗联合化疗一线治疗鳞状 NSCLC 新适应也报产,预计今年有望迎来多个新适应症获批。 信迪利单抗其他在研的适应症中,有多个一线疗法已经进入 III 期临床阶段,包括食管癌、胃及食管交界处腺癌、非鳞非小细胞肺癌等。随着临床进展的不断推进,信迪利单抗新适应症不断扩展,加上进医保及现有稳固的国内市场地位,未来国内销售额将继续保持稳定增长,并保持在中国 PD-1/L1 市场的领先地位。 信达 PD-1 在开展的临床试验进展情况 新靶点、新药物更彰显研发实力 但是随着时间推移,越来越多同类产品会很快进入市场, 84 个 PD-1/L1 产品在研!最终不可避免的是陷入激烈的价格战中,利润也将逐渐被稀释。在国内 PD-1 竞争进入后半场的形势下,新靶点、新药物的开发才更能彰显企业研发实力。 信达生物其余在研新药进度 分析信达生物在研的新药可以发现,除了 PD-1 单抗外还有 16 款新药进入临床阶段,其中包括 3 款小分子化药,7 款单抗药物(包含生物类似药),5 款双抗/双抗体融合蛋白,1 款 CAR-T 细胞疗法。其中多个重点产品前景可期,现就其临床阶段重点产品进展及竞争格局做简要分析。 CD47 单抗全球进展第一梯队,制药巨头重金布局 近年来 CD47 一直被业内认为是继 PD-1/PD-L1 之后,肿瘤免疫领域的下一个重要靶点。据 Insight 数据库显示,目前全球尚无 CD47 单抗获批,但是已有近 40 款产品在临床研发中,进展到 III 期临床阶段的全球有 3 款: 第一款是 Forty Seven 公司的 magrolimab,2020 年 3 月吉利德 49 亿美元收入麾下,目前 magrolimab 用于新诊断骨髓增生异常综合症(MDS)已获 FDA 突破性疗法认定。 第二款是 EpicentRx 公司的 RRx-001,国内权益已经独家许可给赛生医药,目前 RRx-001 用于小细胞肺癌(SCLC)适应症已进展到 III 期临床试验。 第三款就是信达生物 IBI188,目前正在开展针对骨髓增生异常综合征(MDS)的 Ib/III 期临床研究。 在 2020 年癌症免疫治疗学会(SITC)线上年会首次公布其 IBI188(letaplimab)在美国开展的单药治疗晚期恶性肿瘤的 1a 期临床研究 (NCT03763149) 的研究结果。1a 期入组 20 名患者,涉及脉络膜黑色素瘤,结直肠癌,卵巢癌,胰腺导管腺癌等及 10 个癌肿,均为实体瘤,中位治疗持续时间 1. 8 月。在 letaplimab 各剂量组均未发生剂量限制性毒性,整体耐受性良好。 信达表示 IBI188 已在 2020 年开始 1b 期的临床试验,今年计划进入三期或关键临床。 在国内,CD47 靶点在研新药进展中最快的也是信达,其次是天境生物的 TJ011133。TJ011133 用于复发或难治性 AML 或 MDS 目前正在开展 I/II 期临床,去年 9 月,天境生物与艾伯维(AbbVie)就该新药全球开发和商业化达成一项近 30 亿美元的合作。 目前国内在研的 CD47 靶点单抗及进展 跨国制药巨头们纷纷不惜重金收购 CD47 抗体药物,足以证明该靶点未来前景可期,而信达该靶点布局已经处于全球第一梯队行列。 FGFR 抑制剂 Pemigatinib 启动关键性临床,有望加速获批 Pemigatinib 是一种针对 FGFR 亚型 1/2/3 的强效选择性口服抑制剂,是 2018 年 12 月信达生物与 Incyte 达成战略合作的三款临床阶段候选药物之一。 2020 年 4 月,Pemigatinib 获美国 FDA 批准用于既往接受过治疗、具有 FGFR2 基因融合或其他重排且不可手术切除的局部晚期或转移性胆管癌成人患者,这是第一个也是唯一一个被 FDA 批准用于此适应症的治疗药物。相关的临床研究显示,Pemigatinib 对晚期胆管癌病人具有显著的疗效,且安全性好,ORR 达 36%,持续缓解时间(DOR)为 7.5 个月,总生存期(OS)达 21.1 个月。 在国内,信达早在去年 3 月启动 pemigatinib(研发代号:IBI375)的 II 期关键性注册临床试验,评估 pemigatinib 在既往至少接受过一线系统治疗、FGFR2 基因融合或重排的中国晚期胆管癌患者中的有效性和安全性,该项临床数据达到终点后信达将递交该药在国内上市申请。 PI3K 抑制剂 Parsaclisib 国内启动关键性临床 Parsaclisib 一种强效、高选择、新一代 PI3Kδ口服抑制剂,也是达生物与 Incyte 达成战略合作的三款临床阶段候选药物之一。 信达早在 ASH 2020 上公布了两项关于 Parsaclisib 用于治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤(CITADEL-203)和边缘区淋巴瘤(CITADEL-204)的 II 期研究数据。数据显示,每日用药剂量组的客观缓解率(ORR)分别为 75% 和 56.9%;滤泡性淋巴瘤患者的中位持续缓解时间(mDOR)为 14.7 个月,中位无进展生存(mPFS)为 15.8 个月;边缘区淋巴瘤患者的 mDOR 和 mPFS 尚未达到。 在国内,信达正在开展一项关键性 II 期注册试验,旨在评估 Parsaclisib 对于复发和难治性滤泡性淋巴瘤或边缘区淋巴瘤患者的有效性和安全性,临床成功后将基于此结果在国内递交新药上市申请。 目前全球已有多款 PI3K 抑制剂获批,但是国内还没有任何一款获批,其中拜耳的 Copanlisib 已经递交上市申请,诺华的 alpelisib、罗氏 GDC-0077 处于 III 期临床阶段。此外也有多家国产药企布局,研发进展处于第一梯队的企业包括正大天晴、信达生物、恒瑞医药、石药等,目前多个临床进展到 II 期。 TIGIT 单抗药物,PD-1/L1 的好搭档 IBI939 是重组全人源抗 TIGIT 单克隆抗体, 可以直接结合 TIGIT,阻断 TIGIT 与 CD155 结合产生的免疫抑制,解除 T 细胞及 NK 细胞的抑制和耗竭,进而促进 T 细胞及 NK 细胞介导的抗肿瘤效应。同时,IBI939 有望与 PD-1/PD-L1 抗体药物协同增强免疫应答,提高抗肿瘤效果。 目前,全球尚无 TIGIT 靶向药物获批,但是已有 10 多款在研新药进入临床阶段,其中以罗氏 Tiragolumab 进展最快进入到 III 期临床。 在 2020 年 5 月的 ASCO 年会上,罗氏公布了 Tiragolumab 与 Tecentriq 联用治疗非小细胞肺癌的 II 期临床试验结果(CITYSCAPE 研究)。在意向治疗人群中,Tiragolumab 联合 Tecentriq 客观缓解率(ORR)为 31.3%,显著优于 Tecentriq 单药组 16.2%,中位 PFS 为 5.4 月 vs.3.6 个月,疾病进展或死亡风险下降 43%;另外在 PD-L1 高表达(TPS≥50%)的人群中,Tiragolumab 联合 Tecentriq 组的获益较 Tecentriq 单药组得到进一步改善,ORR 分别为 55.2% 和 17.2%,中位 PFS 为尚未达到对比 3.9 个月,疾病进展或死亡风险下降 67%。 在国内,罗氏 Tiragolumab 已启动 III 期临床,此外也有多家国内企业正在布局 TIGIT 靶点,其中以信达生物、百济神州、君实生物处于国产第一梯队,信达已在 2020 年 5 月启动 IBI939 单药或联合达伯舒 在晚期肿瘤受试者中的 Ia/Ib 期临床研究,后续临床结果值得关注。 国内在研的 TIGIT 单抗临床进展 5 款双抗类药物进入临床阶段 信达生物 16 款新药进入临床阶段的新药中,有 5 款为双抗类药物,其中以 PD-L1/PD-1 双抗进展最快,进入 III 期临床。目前国内以 PD-1 为靶点的双抗药物共有 9 款进入临床阶段,以信达的 PD-1/L1 双抗进度最快。 信达其余在研的双抗进展比较早期,多数处于临床 1 期,此外还有一款 LAG-3/PD-L1 双抗已获批临床,及一款 PD-1/另一靶点未公开的双抗递交 IND,目前共有 6 款双抗在研,国内布局数量及进展均处于第一梯队。 由于双抗相比单抗在成本、副作用和疗效等方面具备一定优势,因此被视为第二代抗体疗法,近年来发展迅速,目前全球也仅有三款双抗获批,其中两款已在国内获批进口。虽然国内双抗研发起步较晚,但是发展非常迅速,目前还有康宁杰瑞、康方生物、百济神州、友芝友等企业也布局较多双抗产品布局,其中康宁杰瑞的 KN046(PD-L1/CTLA4)已经进展到 III 期临床,有望率先开启国产双抗时代。

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